Tak fordi du besøger nature.com. Den browserversion, du bruger, har begrænset CSS-understøttelse. For at få den bedste oplevelse anbefaler vi at bruge den nyeste browserversion (eller at deaktivere kompatibilitetstilstand i Internet Explorer). Derudover vil dette websted ikke indeholde stilarter eller JavaScript for at sikre fortsat understøttelse.
Denne undersøgelse rapporterer en yderst effektiv metode til syntese af benzoxazoler ved hjælp af catechol, aldehyd og ammoniumacetat som råmateriale via koblingsreaktion i ethanol med ZrCl4 som katalysator. En række benzoxazoler (59 typer) blev med succes syntetiseret ved denne metode i udbytter på op til 97%. Andre fordele ved denne tilgang inkluderer syntese i stor skala og brugen af ​​ilt som oxidationsmiddel. De milde reaktionsbetingelser muliggør efterfølgende funktionalisering, hvilket letter syntesen af ​​forskellige derivater med biologisk relevante strukturer såsom β-laktamer og quinolinheterocykler.
Udviklingen af ​​nye metoder til organisk syntese, der kan overvinde begrænsningerne i at opnå forbindelser med høj værdi og øge deres diversitet (for at åbne op for nye potentielle anvendelsesområder), har tiltrukket sig stor opmærksomhed i både den akademiske verden og industrien1,2. Ud over disse metoders høje effektivitet vil miljøvenlighed af de tilgange, der udvikles, også være en betydelig fordel3,4.
Benzoxazoler er en klasse af heterocykliske forbindelser, der har tiltrukket sig stor opmærksomhed på grund af deres rige biologiske aktiviteter. Sådanne forbindelser har vist sig at besidde antimikrobielle, neurobeskyttende, anticancer-, antivirale, antibakterielle, svampedræbende og antiinflammatoriske aktiviteter5,6,7,8,9,10,11. De anvendes også i vid udstrækning inden for forskellige industrielle områder, herunder lægemidler, sensorik, agrokemi, ligander (til overgangsmetalkatalyse) og materialevidenskab12,13,14,15,16,17. På grund af deres unikke kemiske egenskaber og alsidighed er benzoxazoler blevet vigtige byggesten for syntesen af ​​mange komplekse organiske molekyler18,19,20. Interessant nok er nogle benzoxazoler vigtige naturprodukter og farmakologisk relevante molekyler, såsom nakijinol21, boxazomycin A22, calcimycin23, tafamidis24, cabotamycin25 og neosalvianen (Figur 1A)26.
(A) Eksempler på benzoxazolbaserede naturprodukter og bioaktive forbindelser. (B) Nogle naturlige kilder til katekoler.
Katekoler anvendes i vid udstrækning inden for mange områder såsom lægemidler, kosmetik og materialevidenskab27,28,29,30,31. Katekoler har også vist sig at besidde antioxidante og antiinflammatoriske egenskaber, hvilket gør dem til potentielle kandidater som terapeutiske midler32,33. Denne egenskab har ført til dens anvendelse i udviklingen af ​​anti-aging kosmetik og hudplejeprodukter34,35,36. Desuden har katekoler vist sig at være effektive forløbere for organisk syntese (figur 1B)37,38. Nogle af disse katekoler er vidt udbredte i naturen. Derfor kan deres anvendelse som råmateriale eller udgangsmateriale til organisk syntese legemliggøre det grønne kemiprincip om "udnyttelse af vedvarende ressourcer". Flere forskellige veje er blevet udviklet til at fremstille funktionaliserede benzoxazolforbindelser7,39. Oxidativ funktionalisering af C(aryl)-OH-bindingen i katekoler er en af ​​de mest interessante og nye tilgange til syntesen af ​​benzoxazoler. Eksempler på denne tilgang i syntesen af ​​benzoxazoler er reaktioner af catecholer med aminer40,41,42,43,44, med aldehyder45,46,47, med alkoholer (eller ethere)48, samt med ketoner, alkener og alkyner (Figur 2A)49. I denne undersøgelse blev en multikomponentreaktion (MCR) mellem catechol, aldehyd og ammoniumacetat anvendt til syntesen af ​​benzoxazoler (Figur 2B). Reaktionen blev udført ved hjælp af en katalytisk mængde ZrCl4 i etanolopløsningsmiddel. Bemærk, at ZrCl4 kan betragtes som en grøn Lewis-syrekatalysator, det er en mindre giftig forbindelse [LD50 (ZrCl4, oral for rotter) = 1688 mg kg−1] og anses ikke for at være meget giftig50. Zirconiumkatalysatorer er også blevet anvendt med succes som katalysatorer til syntesen af ​​forskellige organiske forbindelser. Deres lave omkostninger og høje stabilitet over for vand og ilt gør dem til lovende katalysatorer i organisk syntese51.
For at finde egnede reaktionsbetingelser valgte vi 3,5-di-tert-butylbenzen-1,2-diol 1a, 4-methoxybenzaldehyd 2a og ammoniumsalt 3 som modelreaktioner og udførte reaktionerne i nærvær af forskellige Lewis-syrer (LA), forskellige opløsningsmidler og temperaturer for at syntetisere benzoxazol 4a (Tabel 1). Der blev ikke observeret noget produkt i fravær af katalysator (Tabel 1, post 1). Efterfølgende blev 5 mol% af forskellige Lewis-syrer, såsom ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 og MoO3, testet som katalysatorer i EtOH-opløsningsmiddel, og ZrCl4 viste sig at være det bedste (Tabel 1, post 2-8). For at forbedre effektiviteten blev forskellige opløsningsmidler testet, herunder dioxan, acetonitril, ethylacetat, dichlorethan (DCE), tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF) og dimethylsulfoxid (DMSO). Udbytterne af alle de testede opløsningsmidler var lavere end for ethanol (Tabel 1, post 9-15). Brug af andre nitrogenkilder (såsom NH4Cl, NH4CN og (NH4)2SO4) i stedet for ammoniumacetat forbedrede ikke reaktionsudbyttet (Tabel 1, post 16-18). Yderligere undersøgelser viste, at temperaturer under og over 60 °C ikke øgede reaktionsudbyttet (Tabel 1, post 19 og 20). Da katalysatormængden blev ændret til 2 og 10 mol%, var udbytterne henholdsvis 78% og 92% (Tabel 1, post 21 og 22). Udbyttet faldt, når reaktionen blev udført under nitrogenatmosfære, hvilket indikerer, at atmosfærisk ilt kan spille en nøglerolle i reaktionen (Tabel 1, post 23). Forøgelse af mængden af ​​ammoniumacetat forbedrede ikke reaktionsresultaterne og reducerede endda udbyttet (Tabel 1, post 24 og 25). Derudover blev der ikke observeret nogen forbedring af reaktionsudbyttet ved forøgelse af mængden af ​​catechol (Tabel 1, post 26).
Efter bestemmelse af de optimale reaktionsbetingelser blev reaktionens alsidighed og anvendelighed undersøgt (figur 3). Da alkyner og alkener har vigtige funktionelle grupper i organisk syntese og let kan derivatiseres yderligere, blev adskillige benzoxazolderivater syntetiseret med alkener og alkyner (4b-4d, 4f-4g). Ved anvendelse af 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indol-3-carbaldehyd som aldehydsubstrat (4e) nåede udbyttet 90%. Derudover blev alkylhalosubstituerede benzoxazoler syntetiseret i høje udbytter, som kan bruges til ligering med andre molekyler og yderligere derivatisering (4h-4i) 52. 4-((4-fluorbenzyl)oxy)benzaldehyd og 4-(benzyloxy)benzaldehyd gav de tilsvarende benzoxazoler 4j og 4k i høje udbytter. Ved hjælp af denne metode syntetiserede vi med succes benzoxazolderivater (4l og 4m) indeholdende quinolongrupper53,54,55. Benzoxazol 4n indeholdende to alkyngrupper blev syntetiseret i 84% udbytte fra 2,4-substituerede benzaldehyder. Den bicykliske forbindelse 4o indeholdende en indolheterocyklus blev med succes syntetiseret under optimerede betingelser. Forbindelse 4p blev syntetiseret ved hjælp af et aldehydsubstrat bundet til en benzonitrilgruppe, som er et nyttigt substrat til fremstilling af (4q-4r) supramolekyler56. For at fremhæve anvendeligheden af ​​denne metode blev fremstillingen af ​​benzoxazolmolekyler indeholdende β-lactamgrupper (4q-4r) demonstreret under optimerede betingelser via reaktion af aldehydfunktionaliserede β-lactamer, catechol og ammoniumacetat. Disse eksperimenter viser, at den nyudviklede syntetiske tilgang kan anvendes til funktionalisering af komplekse molekyler i et sent stadie.
For yderligere at demonstrere denne metodes alsidighed og tolerance over for funktionelle grupper, undersøgte vi forskellige aromatiske aldehyder, herunder elektrondonerende grupper, elektrontiltrækkende grupper, heterocykliske forbindelser og polycykliske aromatiske kulbrinter (Figur 4, 4s-4aag). For eksempel blev benzaldehyd omdannet til det ønskede produkt (4s) i et isoleret udbytte på 92%. Aromatiske aldehyder med elektrondonerende grupper (herunder -Me, isopropyl, tert-butyl, hydroxyl og para-SMe) blev med succes omdannet til de tilsvarende produkter i fremragende udbytter (4t-4x). Sterisk hindrede aldehydsubstrater kunne generere benzoxazolprodukter (4y-4aa, 4al) i gode til fremragende udbytter. Brugen af ​​meta-substituerede benzaldehyder (4ab, 4ai, 4am) tillod fremstilling af benzoxazolprodukter i høje udbytter. Halogenerede aldehyder såsom (-F, -CF3, -Cl og Br) gav de tilsvarende benzoxazoler (4af, 4ag og 4ai-4an) i tilfredsstillende udbytter. Aldehyder med elektrontiltrækkende grupper (f.eks. -CN og NO2) reagerede også godt og gav de ønskede produkter (4ah og 4ao) i høje udbytter.
Reaktionsserie anvendt til syntese af aldehyder a og b. a Reaktionsbetingelser: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) og ZrCl4 (5 mol%) blev omsat i EtOH (3 ml) ved 60 °C i 6 timer. b Udbyttet svarer til det isolerede produkt.
Polycykliske aromatiske aldehyder, såsom 1-naphthaldehyd, anthracen-9-carboxaldehyd og phenanthren-9-carboxaldehyd, kunne generere de ønskede produkter 4ap-4ar i høje udbytter. Forskellige heterocykliske aromatiske aldehyder, herunder pyrrol, indol, pyridin, furan og thiophen, tolererede reaktionsbetingelserne godt og kunne generere de tilsvarende produkter (4as-4az) i høje udbytter. Benzoxazol 4aag blev opnået i 52% udbytte ved anvendelse af det tilsvarende alifatiske aldehyd.
Reaktionsområde ved anvendelse af kommercielle aldehyder a, b. a Reaktionsbetingelser: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) og ZrCl4 (5 mol%) blev omsat i EtOH (5 ml) ved 60 °C i 4 timer. b Udbyttet svarer til det isolerede produkt. c Reaktionen blev udført ved 80 °C i 6 timer; d Reaktionen blev udført ved 100 °C i 24 timer.
For yderligere at illustrere alsidigheden og anvendeligheden af ​​denne metode testede vi også forskellige substituerede catecholer. Monosubstituerede catecholer såsom 4-tert-butylbenzen-1,2-diol og 3-methoxybenzen-1,2-diol reagerede godt med denne protokol og gav benzoxazolerne 4aaa-4aac i henholdsvis 89%, 86% og 57% udbytte. Nogle polysubstituerede benzoxazoler blev også med succes syntetiseret ved hjælp af de tilsvarende polysubstituerede catecholer (4aad-4aaf). Der blev ikke opnået nogen produkter, når elektronfattige substituerede catecholer såsom 4-nitrobenzen-1,2-diol og 3,4,5,6-tetrabrombenzen-1,2-diol blev anvendt (4aah-4aai).
Syntesen af ​​benzoxazol i grammængder blev gennemført med succes under optimerede betingelser, og forbindelse 4f blev syntetiseret i et isoleret udbytte på 85 % (figur 5).
Gram-skalasyntese af benzoxazol 4f. Reaktionsbetingelser: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) og ZrCl4 (5 mol%) blev omsat i EtOH (25 ml) ved 60 °C i 4 timer.
Baseret på litteraturdata er der blevet foreslået en rimelig reaktionsmekanisme til syntesen af ​​benzoxazoler fra catechol, aldehyd og ammoniumacetat i nærvær af ZrCl4-katalysator (Figur 6). Catechol kan chelatere zirconium ved at koordinere to hydroxylgrupper for at danne den første kerne i den katalytiske cyklus (I)51. I dette tilfælde kan semiquinondelen (II) dannes via enol-keto-tautomerisering i kompleks I58. Carbonylgruppen dannet i mellemprodukt (II) reagerer tilsyneladende med ammoniumacetat for at danne mellemproduktet imin (III) 47. En anden mulighed er, at iminen (III^), dannet ved reaktion af aldehydet med ammoniumacetat, reagerer med carbonylgruppen for at danne mellemproduktet imin-phenol (IV) 59,60. Efterfølgende kan mellemprodukt (V) undergå intramolekylær ringslutning40. Endelig oxideres mellemprodukt V med atmosfærisk ilt, hvilket giver det ønskede produkt 4 og frigiver zirconiumkomplekset for at begynde den næste cyklus61,62.
Alle reagenser og opløsningsmidler blev købt fra kommercielle kilder. Alle kendte produkter blev identificeret ved sammenligning med spektraldata og smeltepunkter for de testede prøver. 1H NMR (400 MHz) og 13C NMR (100 MHz) spektre blev optaget på et Brucker Avance DRX instrument. Smeltepunkter blev bestemt på et Büchi B-545 apparat i en åben kapillær. Alle reaktioner blev overvåget ved tyndtlagskromatografi (TLC) under anvendelse af silicagelplader (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Elementaranalyse blev udført på en PerkinElmer 240-B Microanalyzer.
En opløsning af catechol (1,0 mmol), aldehyd (1,0 mmol), ammoniumacetat (1,0 mmol) og ZrCl4 (5 mol%) i ethanol (3,0 ml) blev successivt omrørt i et åbent rør i et oliebad ved 60 °C under luft i den nødvendige tid. Reaktionens forløb blev overvåget ved tyndtlagskromatografi (TLC). Efter afslutning af reaktionen blev den resulterende blanding afkølet til stuetemperatur, og ethanol blev fjernet under reduceret tryk. Reaktionsblandingen blev fortyndet med EtOAc (3 x 5 ml). Derefter blev de kombinerede organiske lag tørret over vandfrit Na2SO4 og koncentreret i vakuum. Endelig blev den rå blanding renset ved søjlekromatografi med petroleumsether/EtOAc som eluent for at give ren benzoxazol 4.
Kort sagt har vi udviklet en ny, mild og grøn protokol til syntese af benzoxazoler via sekventiel dannelse af CN- og CO-bindinger i nærvær af en zirconiumkatalysator. Under de optimerede reaktionsbetingelser blev 59 forskellige benzoxazoler syntetiseret. Reaktionsbetingelserne er kompatible med forskellige funktionelle grupper, og adskillige bioaktive kerner blev syntetiseret med succes, hvilket indikerer deres store potentiale for efterfølgende funktionalisering. Derfor har vi udviklet en effektiv, enkel og praktisk strategi til storskalaproduktion af forskellige benzoxazolderivater fra naturlige katekoler under grønne betingelser ved hjælp af billige katalysatorer.
Alle data, der er indsamlet eller analyseret i løbet af denne undersøgelse, er inkluderet i denne offentliggjorte artikel og dens supplerende informationsfiler.
Nicolaou, Kansas City. Organisk syntese: kunsten og videnskaben at kopiere biologiske molekyler fundet i naturen og skabe lignende molekyler i laboratoriet. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Udvikling af nye metoder til moderne selektiv organisk syntese: opnåelse af funktionaliserede molekyler med atomar præcision. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, et al. Grøn kemi: Fundament for en bæredygtig fremtid. Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. Tendenser og muligheder inden for organisk syntese: status for globale forskningsindikatorer og fremskridt inden for præcision, effektivitet og grøn kemi. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ og Trost, BM Green kemisk syntese. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. og Ozgen-Ozgakar, S. Syntese, molekylær docking og antibakteriel evaluering af nye benzoxazolderivater. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. og Irfan, A. Syntetiske transformationer og bioscreening af benzoxazolderivater: en gennemgang. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. og Ukarturk, N. Syntese og struktur-aktivitetsforhold for nye antimikrobielt aktive polysubstituerede benzoxazolderivater. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. og Yalcin, I. Syntese af nogle 2,5,6-substituerede benzoxazol-, benzimidazol-, benzothiazol- og oxazolo(4,5-b)pyridinderivater og deres hæmmende aktivitet mod HIV-1 revers transkriptase. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Syntese af nogle nye benzoxazolderivater og undersøgelse af deres anticanceraktivitet. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM m.fl. Nogle nye benzoxazolderivater er blevet syntetiseret som midler mod kræft, mod HIV-1 og mod antibakterielle stoffer. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS og Bunch, L. Anvendelse af benzoxazoler og oxazolopyridiner i medicinsk kemisk forskning. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. En ny benzoxazolyl-baseret fluorescerende makrocyklisk kemosensor til optisk detektion af Zn2+ og Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Fremskridt i studiet af benzothiazol og benzoxazolderivater i pesticidudvikling. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. To Cu(I)-komplekser konstrueret med forskellige N-heterocykliske benzoxazolligander: syntese, struktur og fluorescensegenskaber. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, og Muldoon, MJ Mekanisme for katalytisk oxidation af styren med hydrogenperoxid i nærvær af kationiske palladium(II)-komplekser. Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, og Ishida, H. Benzoxazolharpikser: En ny klasse af termohærdende polymerer afledt af smarte benzoxazinharpikser. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. og Maiti, D. Syntese af C2-funktionaliserede 1,3-benzoxazoler via overgangsmetalkatalyseret C-H-aktiveringsmetoden. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Nylige fremskridt i udviklingen af ​​farmakologisk aktive forbindelser indeholdende benzoxazolskeletter. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK og Yeung, KY. Patentgennemgang af den nuværende udviklingsstatus for benzoxazol-lægemidlet. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB m.fl. Sesquiterpenoidbenzoxazoler og sesquiterpenoidquinoner fra den marine svamp Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, og Kakisawa, H. Strukturer af de nye antibiotika boxazomyciner a, B og CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND, og ​​Occolowitz, JL. Strukturen af ​​den divalente kationiske ionofor A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: en transthyretin-stabilisator i sin klasse til behandling af transthyretin-amyloidkardiomyopati. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. og Prabakar, K. Streptomyces under ekstreme miljøforhold: En potentiel kilde til nye antimikrobielle og kræftbekæmpende lægemidler? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. og Sasmal, S. Benzoxazolalkaloider: forekomst, kemi og biologi. Chemistry and Biology of Alkaloids 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. Bionisk undervandsbinding og fjernelse af klæbemiddel efter behov. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, og Messersmith, PB Mussel-inspireret overfladekemi til multifunktionelle belægninger. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., og Wojtczak, A. Justering af redoxpotentialet og den katalytiske aktivitet af et nyt Cu(II)-kompleks ved brug af O-iminobenzosemiquinon som en elektronlagringsligand. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL og Serra, G. Dopamins rolle i antidepressivas virkningsmekanisme. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).